Osmanlı Sultanı Yavuz Sultan Selim Hanın, Ortadoğu’da hâkimiyetini genişletmesi; Suriye, Filistin, Arabistan Yarımadası, Mısır ve Kuzey Afrika’nın doğusuna hakim Memlûklu Sultanı Kansu Gavri’yi (Kansuh el-Gûrî) harekete geçirip, tedbir almaya sevk etti. 23 Ağustos 1514’te, Çaldıran Meydan Muharebesi’nde, Yavuz Sultan Selim Hana yenilip kaçan İran Safevî hükümdarı Şah İsmail ile ittifâk kurdu. Yavuz Sultan Selim Han, haber alma teşkilâtı vasıtasıyla Şah İsmail-Kansu Gavri ittifakını öğrenince, Vezîr-i âzam Sinan Paşa’yı, kırk bin kişilik bir kuvvetle Safevîler üzerine gönderdi. Sinan Paşanın, Diyarbekir’e giderken, Fırat’ı geçmek için Memlûklar’dan izin isteyip de iznin verilmemesi ve Kansu Gavri’nin elli bin kişilik kuvvetle Halep’e gelmesi, harp sebebi sayıldı. Devrin âlimlerinden Zenbilli Ali Cemâli Efendinin fetvasıyla sefere çıkıldı. Yavuz Sultan Selim Han, dâhiyâne bir siyasetle, Mısır devlet adamlarının bir kısmını ve Suriye ahalisini, kendi safına almaya muvaffak oldu.

Yavuz Sultan Selim, Kansu Gavri’ye Halep’in kuzeyindeki Mercidabık mevkiinde, meydan muharebesi için hazır olması haberini gönderdi. Mercidabık’ta karşılaşan iki ordunun da kuvvetleri eşit miktarlarda olup, altmış bin civarındaydı. Osmanlılar, ateşli silahlar, teşkilat, kumanda heyeti, sevk ve idare bakımından Memlûklardan üstündü. Memlûkların da süvari kuvveti meşhurdu.

24 Ağustos 1516 sabahı, Osmanlı ordusu hilâl şeklinde bir tertibat aldı. Ordunun merkezinde Yavuz Sultan Selim Han olup, yanında Kapıkulu askeri ve önünde birbirine zincirle bağlı üç yüz top bulunuyordu. Sağ kola Anadolu Beylerbeyi Zeynel Paşa, sol kola da Rumeli Beylerbeyi Sinan Paşa kumanda ediyordu. Memlûk ordusunun merkezine, yanında Halife Üçüncü Mütevekkil olduğu halde Sultan Kansu Gavri, sağ kola Halep Nâibi Hayırbay, sol kola da Şam Nâibi Sibay kumanda ediyordu. Memlûklarda sultanın orduya, kumandanların da Kansu Gavri’ye itimatsızlığı vardı. Osmanlı topçu ateşiyle başlayan muharebeye, Memlûklar süvari taarruzu ile karşılık verdiler. Muharebe başladıktan iki saat sonra, Memlûklar bozguna uğradı. Öğleden sonra kesin netice alınarak, Memlûk karargâhı, bütün ağırlığı ile Osmanlıların eline geçti. Boğucu bir yaz sıcağında meydana gelen muharebeden kurtulan Memlûk askerleri; Halep, Hama, Humus ve Şam’a kaçtı. Takip edilen Memlûk kuvvetlerinden ele geçenler imha edilerek, Kuzey Suriye bütünüyle zaptedildi. Ahalisi Sünnî olan şehirler, Yavuz Sultan Selim Hanı ve Osmanlıları davet ettiler. Suriye şehirleri, kendi rızalarıyla Osmanlı idaresini tercih ettiğinden, ahaliye zarar verilmedi. Memlûk Sultanı Kansu Gavri, savaş meydanında öldü. Abbasî halifesi Üçüncü Mütevekkil, muharebeden sonra Yavuz Sultan Selim Hanın yanına gelerek, sultandan çok hürmet gördü. Yavuz Sultan Selim Han, 28 Ağustos’ta Halep’e 27 Eylülde Şam’a gelerek Mısır’ın fethini gerçekleştirecek sefere hazırlanmaya başladı.